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 替格瑞洛(Ticagrelor,BRILINTA) 274693-27-5调研报告

一、基本信息:
 
商品名:BRILINTA
通用名:Ticagrelor
别名:替卡格雷
中文名:替格瑞洛
CAS 登录号274693-27-5
英文化学名:(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-Difluorophenyl)
cyclopropylamino]-5-(propylsulfanyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol
适应症用于减少急性冠脉综合征(ACS)患者的心血管死亡和心脏病发作
药物作用机制:替格瑞洛(也称替卡格雷,英文名:ticagrelor)能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2 受体亚型P2Y12 ,不需要代谢激活,对二磷酸腺苷(ADP) 引起的血小板聚集有明显的抑制作用,且口服使用后起效迅速,能有效改善急性冠心病患者的症状。因为替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的,所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。
上市时间:欧洲:2010.12.03;美国:2011.7.20;中国:2012.11.22
药物公司:AstraZeneca AB
专利信息:
化合物专利:WO0034283/CN1334816A,申请日:1999-12-02,到期日:2019-12-02,法律状态:有效;
晶型专利:CN1432018A,CN1817883A,申请日:2001-05-31,到期日:2021-05-31,法律状态:有效;
中间体专利:CN1432017A,申请日:2001-05-31,到期日:2021-05-31,法律状态:有效;
工艺专利:CN1680340A,申请日:2001-05-31,到期日:2021-05-31,法律状态:有效;CN102149716A,申请日:2009-09-08,法律状态:审中;
化合物专利有效期: 2019年12月2日
国内申报注册情况:目前已有35家厂家在申报注册;
替格瑞洛及关键中间体
4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(145783-15-9)
2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇 L-酒石酸盐(376608-65-0)
(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐(376608-71-8)
 
 
二、市场前景:
    替格瑞洛专利保护期至2019年,即将到期,目前该产品及相关中间体国内外生产厂家众多,全球现有数十家供应商生产或定制kg级产品。
替卡格雷(替格瑞洛)属于环戊基三唑嘧啶类新型抗凝剂,是首个可逆结合的、直接起效的、口服给药的血小板二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂,比氯吡格雷起效更快,对血小板凝集的抑制作用更强、更持久。2011年7月20日,美国FDA批准替格瑞洛用于降低急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者的血栓性心血管事件的发生率。
替卡格雷(替格瑞洛)在全球85个国家得到批准,被列入29个国家的医疗保险目录,进入31个国家病人自付目录。2010年12月替格瑞洛(ticagrelor)在欧洲率先上市,2011年7月得到美国食品与药物管理局(FDA)批准。替格瑞洛已经被多部国际治疗指南推荐用于ACS患者的治疗,其中包括欧洲心脏病学会(ESC)指南、美国心脏病学会(ACC)指南和美国心脏学会(AHA)指南等。 
 

 

欧 洲 
2011年欧洲心脏病学会(ESC)指南推荐替格瑞洛为NSTE-ACS患者的一线用药;2013年欧洲心脏病学会(ESC)推荐替格瑞洛为STEMI-ACS患者和行PCI STEMI患者的一线治疗。 
美 国
2011年美国心脏病学会基金会/美国心脏学会/美国心血管造影和介入学会(ACCF/AHA/SCAI)共同推荐替格瑞洛为行PCI  急性冠脉综合症(ACS)患者的一线治疗;
2012年,美国心脏病学会(ACC)与AHA指南推荐替格瑞洛为不稳定性心绞痛(UA)/非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)的一线治疗;2013年,ACCF/AHA指南推荐替格瑞洛为行PCI STEMI患者的一线治疗。 
中 国
2012年中国PCI指南推荐倍林达®(替格瑞洛片)用于行PCI治疗的ACS患者的一线治疗。

 

研究证实,替格瑞洛与已上市的抗凝血药类似,也可用于病人接受冠状动脉搭桥手术或血管成形术中清除动脉阻塞后的血栓。替格瑞洛可显著降低ACS患者心血管事件发生风险和死亡率,是抗血小板药物一个更为有力的选择,与目前标准治疗药物氯吡格雷相比,,疗效优势或更为显著,为医生及患者带来更多的选择。
据汤姆森研究报告,替格瑞洛2012年销售额为1.02亿美金,2013年2.83亿美金,2014年4.76亿美金,预测替格瑞洛将在2018年达到销售峰值10亿美金。
为了进一步开发市场,阿斯利康还在继续开发该产品的其他适应症。2015年3月14日,阿斯利康宣布了倍林达(替格瑞洛)片剂联合低剂量阿司匹林与安慰剂联合低剂量阿司匹林,对于入组前1~3年内有心梗病史的患者动脉粥样硬化血栓事件的长期二级预防疗效。90 mg和60 mg研究剂量的替格瑞洛联合阿司匹林与安慰剂相比,均显着减少心血管(CV)死亡,心梗(MI)或卒中的复合终点。安全性方面,在两种剂量的替格瑞洛联合阿司匹林组均显着高于安慰剂联合阿司匹林。接下来阿斯利康还将继续评估替格瑞洛对于周围动脉疾病,缺血性卒中或短暂缺血发作患者的心血管事件预防效果,以及糖尿病和冠状动脉粥样硬化患者的心血管事件预防效果。
倍林达(替格瑞洛)目前还没有被批准用于心梗患者发病1年后,或者是外周动脉疾病,卒中,糖尿病或动脉粥样硬化患者的动脉粥样硬化血栓事件的二级预防。如果研究结果达到FDA审查标准从而获批应用于更多适应症的治疗,倍林达(替格瑞洛)的市场前景将进一步扩大。
替格瑞洛的化合物专利即将在2019年到期,目前已有35家厂家在申报注册,研发生产该产品及中间体的厂商工艺及成本也已经相对成熟透明,国内共有约154组相关专利,全球有约891组相关专利。
三、原料
乙酰氨基丙二酸二乙酯:1KG
硫脲:100KG
溴代正丙烷:10KG
2-溴乙醇:100kg
3,4-二氟苯甲醛: 100kg
3,5-二叔丁基水杨醛:50KG
二乙基锌:100KG
反式-1,2-环己二胺:10kg
二碘甲烷:100kg
S-扁桃酸:50kg
四、应用领域
    原料药,用于减少急性冠脉综合征(ACS)患者的心血管死亡和心脏病发作。
五、相关产品
主要相关中间体:
4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(145783-15-9)
2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇 L-酒石酸盐(376608-65-0)
(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐(376608-71-8)

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电话:0546-8073216 8073217 8073218 8073219 传真:0546-8073200 E-mail: kn@knpharm.com
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